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Keytruda come trattamento di prima linea nei pazienti adulti con carcinoma colorettale metastatico con elevata instabilità dei microsatelliti o deficit di riparazione dei mismatch, approvato dalla Commissione Europea


La Commissione Europea ha approvato Keytruda ( Pembrolizumab ), una inibitore di PD-1, come monoterapia per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico con alta instabilità dei microsatelliti ( MSI-H ) o deficit di riparazione dei mismatch ( dMMR ).

Questa approvazione si basa sui risultati dello studio registrativo di fase 3 KEYNOTE-177, in cui la monoterapia con Keytruda ha ridotto significativamente il rischio di progressione della malattia o di morte del 40% ( hazard ratio, HR = 0.60 [ IC 95%, 0.45-0.80 ]; p = 0.0002 ) rispetto alla chemioterapia ( a scelta dello sperimentatore: mFOLFOX6 [ Oxaliplatino, Leucovorina e Fluorouracile ( FU ) ] con o senza Bevacizumab o Cetuximab; o FOLFIRI [ Irinotecan, Leucovorina e FU ] con o senza Bevacizumab o Cetuximab ).
Il trattamento con Keytruda ha anche più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana rispetto alla chemioterapia ( 16.5 mesi [ IC 95%, 5.4-32.4 ] contro 8.2 mesi [ IC 95%, 6.1-10.2 ] ).
C'è stata una minore incidenza di eventi avversi correlati al trattamento ( TRAE ) di grado 3 o maggiore con Keytruda rispetto alla chemioterapia ( 22% versus 66% ), e non sono state osservate nuove tossicità.

KEYNOTE-177 è uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo, che ha arruolato 307 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico MSI-H o dMMR precedentemente non-trattato.
Lo stato tumorale di instabilità dei microsatelliti ( MSI ) o di deficit di riparazione del mismatch ( dMMR ) è stato determinato localmente utilizzando rispettivamente la reazione a catena della polimerasi ( PCR ) o l'immunoistochimica.
I pazienti con malattia autoimmune o una condizione medica che richiedeva l'immunosoppressione non sono stati arruolati.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Keytruda ( 200 mg per via endovenosa ) ogni 3 settimane o a scelta dello sperimentatore dei seguenti regimi chemioterapici somministrati per via endovenosa ogni due settimane:

mFOLFOX6 ( Oxaliplatino, Leucovorina e Fluorouracile ) o mFOLFOX6 in combinazione con Bevacizumab o Cetuximab: Oxaliplatino 85 mg/m2, Leucovorina 400 mg/m2 ( o Levoleucovorina 200 mg/m2 ) e Fluorouracile 400 mg/m2 bolo il giorno 1, poi FU 2.400 mg/m2 in 46-48 ore; più Bevacizumab 5 mg/kg il giorno 1 o Cetuximab 400 mg/m2 alla prima infusione, poi 250 mg/m2 settimanalmente;

FOLFIRI ( Irinotecan, Leucovorina e Fluorouracile ) o FOLFIRI in combinazione con Bevacizumab o Cetuximab: Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorina 400 mg/m2 ( o Levoleucovorina 200 mg/m2 ) e Fluorouracile 400 mg/m2 bolo il giorno 1, quindi FU 2.400 mg/m2 in 46-48 ore; più Bevacizumab 5 mg/kg il giorno 1 o Cetuximab 400 mg/m2 alla prima infusione, poi 250 mg/m2 settimanalmente.

Il trattamento con Keytruda o chemioterapia è continuato fino a progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 determinata dallo sperimentatore o fino a tossicità inaccettabile.
I pazienti trattati con Keytruda senza progressione della malattia potevano essere trattati fino a 24 mesi.
La valutazione dello stato del tumore è stata eseguita ogni 9 settimane.
Ai pazienti randomizzati alla chemioterapia è stato offerto Keytruda al momento della progressione della malattia.
La principale misura di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione valutata da una revisione centrale indipendente in cieco ( BICR ) secondo i criteri RECIST v1.1, modificata, per seguire un massimo di 10 lesioni target e un massimo di 5 lesioni target per organo, e la sopravvivenza globale ( OS ).
Ulteriori misure di esito di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la durata della risposta ( DOR ).

In questo studio, la monoterapia con Keytruda ha ridotto significativamente il rischio di progressione della malattia o morte per qualsiasi causa del 40% ( HR = 0.60 [ IC 95%, 0.45-0.80 ]; p = 0.0002 ) e ha mostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione di 16.5 mesi ( IC 95%, 5.4-32.4 ) rispetto a 8.2 mesi ( IC 95%, 6.1-10.2 ) per i pazienti trattati con chemioterapia.
Per la sopravvivenza libera da progressione, nel braccio Keytruda, 82 pazienti ( 54% ) hanno presentato un evento contro 113 pazienti ( 73% ) nel braccio chemioterapico.

È in corso l'analisi della sopravvivenza globale.

Per i pazienti trattati con Keytruda, il tasso ORR è stato pari al 44% ( IC 95%, 35.8-52.0 ), con un tasso di risposta completa dell'11% e un tasso di risposta parziale del 33%.
Per i pazienti trattati con chemioterapia, il tasso ORR era del 33% ( IC 95%, 25.8-41.1 ), con un tasso di risposta completa del 4% e un tasso di risposta parziale del 29%.

La durata di risposta mediana non è stata raggiunta ( intervallo da 2.3+ a 41.4+ ) con Keytruda rispetto a 10.6 mesi ( intervallo da 2.8 a 37.5+ ) con la chemioterapia.
Sulla base di 67 pazienti con una risposta nel braccio Keytruda e 51 pazienti con una risposta nel braccio chemioterapico, l'85% nel braccio Keytruda ha presentato una durata della risposta maggiore o uguale a 12 mesi contro il 44% nel braccio chemioterapico.

Tra i 153 pazienti con carcinoma del colon-retto MSI-H o dMMR trattati con Keytruda, la durata mediana dell'esposizione a Keytruda è stata di 11.1 mesi ( range, da 1 giorno a 30.6 mesi ).
Le reazioni avverse che si sono verificate nei pazienti con carcinoma del colon-retto MSI-H o dMMR sono state simili a quelle che si sono verificate in 2.799 pazienti con melanoma o carcinoma polmonare non-a-piccole cellule trattati con Keytruda in monoterapia.

Pembrolizumab è una terapia anti-PD-1 che agisce aumentando la capacità del sistema immunitario a rilevare e combattere le cellule tumorali.
Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, attivando così i linfociti T che possono influenzare l'attività sia delle cellule tumorali che delle cellule sane.

L'instabilità dei microsatelliti ( MSI ) è definita dal National Cancer Institute ( NCI ) come un cambiamento che si verifica nel DNA di alcune cellule, come le cellule tumorali, in cui il numero di ripetizioni dei microsatelliti ( sequenze brevi e ripetute di DNA ) è diverso dal numero di ripetizioni presenti nel DNA ereditato.
La causa dell' instabilità dei microsatelliti potrebbe essere un difetto nella capacità di riparazione degli errori commessi quando il DNA viene copiato nella cellula. Questo difetto è indicato anche come deficit di riparazione per mancata corrispondenza [ mismatch ] ( dMMR ).

Il cancro del colon-retto spesso inizia con escrescenze sul rivestimento interno del colon o del retto chiamate polipi, che possono trasformarsi, nel tempo, in tumore.
Il cancro del colon-retto è il terzo tumore più comunemente diagnosticato e la seconda causa più comune di morte correlata al cancro in tutto il mondo.
A livello globale, si stima che nel 2020 ci siano stati più di 1.930.000 nuovi casi di cancro del colon-retto, con quasi 520.000 nuovi casi di carcinoma colorettale in Europa.
Si calcola che circa il 4-20% dei pazienti affetti da cancro del colon-retto ( inclusi tutti gli stadi della malattia ) abbia tumori MSI-H o dMMR. ( Xagena2021 )

Fonte: Merck ( MSD ), 2021

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