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Koselugo, la prima terapia per bambini con neurofibromatosi di tipo 1, una malattia rara debilitante e deturpante: approvazione da parte della FDA


La FDA ( US Food and Drug Administration ) ha approvato Koselugo ( Selumetinib ) per il trattamento dei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni, con neurofibromatosi di tipo 1 ( NF1 ), un disturbo genetico del sistema nervoso con crescita dei tumori con interessamento dei nervi.
Koselugo è il primo farmaco approvato dalla FDA per il trattamento di questa malattia rara debilitante, progressiva e spesso deturpante che in genere ha origine all'inizio della vita.

Koselugo è approvato specificamente per i pazienti con neurofibromi plessiformi sintomatici, non-operabili, che sono tumori che coinvolgono le guaine dei nervi e che possono crescere in qualsiasi parte del corpo, tra cui viso, estremità, aree intorno alla colonna vertebrale e in profondità nel corpo con interessamento degli organi.
Koselugo è un inibitore della chinasi; bloccando un enzima chiave il farmaco ferma la crescita delle cellule tumorali.

La neurofibromatosi di tipo 1 è una rara condizione progressiva causata da una mutazione o da un difetto in un particolare gene.
La neurofibromatosi di tipo 1 viene di solito diagnosticata nella prima infanzia e ha una incidenza di circa 1 su 3.000 bambini.
È caratterizzata da cambiamenti nella pigmentazione, disturbi neurologici e scheletrici e rischio di sviluppo di tumori benigni e maligni nel corso della vita.
Il 30-50% dei pazienti nati con neurofibromatosi di tipo 1 sviluppa uno o più neurofibromi plessiformi.

La FDA ha approvato Koselugo in base a uno studio clinico condotto dal National Cancer Institute ( NCI ) su pazienti pediatrici che presentavano neurofibromatosi di tipo 1 e neurofibroma plessiforme non-operabile ( definito come neurofibroma plessiforme che non poteva essere completamente rimosso senza rischio di sostanziale morbilità per il paziente ).

I risultati di efficacia provenivano da 50 pazienti tra quelli che avevano ricevuto la dose raccomandata ed erano stati sottoposti a valutazioni di routine per i cambiamenti nella dimensione del tumore e delle morbilità correlate al tumore durante lo studio.
I pazienti hanno ricevuto Koselugo 25 mg/m2 per via orale due volte al giorno fino a progressione della malattia o fino a quando non hanno manifestato reazioni avverse inaccettabili.

Lo studio clinico ha misurato il tasso di risposta globale ( ORR ), definito come la percentuale di pazienti con una risposta completa e di coloro che hanno sperimentato una riduzione di oltre il 20% del volume di neurofibroma plessiforme alla risonanza magnetica per immagine ( MRI ) che è stata confermata durante una successiva risonanza magnetica entro 3-6 mesi.

Il tasso di risposta globale è stato pari al 66% e tutti i pazienti hanno manifestato una risposta parziale. Di questi pazienti, l'82% ha avuto una risposta della durata di 12 mesi o più.

Altri risultati clinici per i pazienti durante il trattamento con Koselugo, hanno incluso cambiamenti nella deturpazione, nei sintomi e nei disturbi funzionali del neurofibroma plessiforme.
Sebbene le dimensioni del campione dei pazienti valutate per ciascuna morbilità correlata al neurofibroma plessiforme ( come deturpazione, dolore, problemi di mobilità e di resistenza, compressione delle vie aeree, compromissione della vista e disfunzione della vescica o dell'intestino ) fossero piccole, è stata riscontrata una tendenza al miglioramento dei sintomi correlati al neurofibroma plessiforme o dei deficit funzionali durante il trattamento.

Gli effetti indesiderati comuni per i pazienti trattati con Koselugo sono stati: vomito, eruzione cutanea, dolore addominale, diarrea, nausea, pelle secca, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, febbre, rash acneiforme, stomatite, mal di testa, paronichia e prurito.

Koselugo può anche causare gravi effetti collaterali tra cui insufficienza cardiaca ( caratterizzata da diminuzione della frazione di eiezione ) e tossicità oculare ( danno acuto e cronico agli occhi ), tra cui occlusione venosa retinica, distacco epiteliale del pigmento retinico e visione alterata.
I pazienti devono sottoporsi a valutazioni cardiache e oftalmologiche prima di iniziare Koselugo e a intervalli regolari durante il trattamento.

Koselugo può anche causare un aumento della creatinfosfochinasi ( CPK ), un enzima presente a livello cardiaco, cerebrale e dei muscoli scheletrici. Quando il tessuto muscolare è danneggiato, il CPK viene rilasciato nel sangue. L'aumento di CPK in un paziente in trattamento con Koselugo dovrebbe richiedere una valutazione per rabdomiolisi.
Koselugo deve essere sospeso, il dosaggio ridotto o il farmaco permanentemente sospeso in base alla gravità delle reazioni avverse.

Inoltre, Koselugo contiene Vitamina-E e i pazienti hanno un rischio maggiore di sanguinamento se l'assunzione giornaliera di Vitamina-E supera i limiti raccomandati o sicuri.

Sulla base dei risultati di studi sugli animali, Koselugo può causare danni a un neonato quando somministrato a una donna incinta. ( Xagena2020 )

Fonte: FDA, 2020

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